תג ארכיון: מוטציה סומטית

MedWחדשות: חוקרים זיהו את היעד העיקרי של נוגדנים עצמיים שנמצאו בסרום של חולים עם הפרעת עור שלפוחית ​​pemphigus vulgaris (PV).

מטופלים פוטו-וולטאיים מפתחים נוגדנים כנגד חלבונים דזמוגליין (DSG) 1 ו- 3, המסייעים לתאי האפידרמיס להישאר ביחד ולשמור על שלמות העור, מה שגורם לכאבים מכאיבים על העור וקרום הריר.

החוקרים מצאו כי ממשק ה- cis-adhesive של תחום ה- DSG3 (X) XGUMX הוא היעד העיקרי של ה- PV האוטומטיבודי (A) 1 שנוצר בסרום של חולים עם PV.

הטיפולים הקיימים עבור המצב מכוונים את המערכת החיסונית כולה, אבל זה יכול לגרום לבעיות עם תופעות לוואי והוא יכול לגרום לחולים להיות פגיעים לזיהומים.

כדי לאתר את ההדק של ייצור נוגדנים עצמיים ב PV יותר ספציפי, Zambruno וצוות בודד 15 immunoglobulin (Ig) נוגדנים ספציפיים עבור DSG3 משני חולים עם ההפרעה.

מתוכם, שלוש שכבות משונות של תאי העור במעבדה ושתיים היו פתוגניות כאשר התבטאו במודל העברה פסיבית של מורין.

Epitopes מוכר על ידי נוגדנים PV פתוגניים היו מבודדים DSG3 EC1 ו EC2 subdomains ו assay serologic ספציפיים שימש כדי לאתר את היעד של PVA224 כמו ממשק cis-adhesive על EC1.

החוקרים מציעים כי autoreactivity לראות PV הוא בשל מוטציות סומטיות שנוצרו על ידי אנטיגן אחר מאשר DSG3, כפי מחייב את DSG3 נעלם כאשר המוטציות סומטי הוחזר ברצף גרמלין.

"הזיהוי של אזור אימונודומיננטי שממוקד על ידי נוגדנים פתוגניים יש השלכות על אבחנה של PV ופותח נקודות מבט חדשות לקראת הקמת גישות טיפוליות לטיפול בחולי PV", כותבים Zambruno וצוות כתב עת למחקר קליני.

"לבסוף, הגרסה המתוקנת של נוגדנים עצמיים PV עלולה להוביל לזיהוי האנטיגנים אשר בסופו של דבר להוביל לפיתוח של מחלה זו מסכנת חיים."

medwireNews (www.medwire-news.md) הוא שירות חדשותי קליני עצמאי שמספקת חברת Springer Healthcare Limited. © Springer Healthcare Ltd; 2012

קרא ב: http://www.medwire-news.md/66/101414/Dermatology/Therapeutic_targets_for_pemphigus_vulgaris_discovered.html

פמפיגוס וולגאריס (Pemphigus vulgaris) הוא מחלה שלפוחית ​​אוטואימונית של עור וקרום רירי שנגרם על ידי נוגדנים עצמיים לדסמגליין (DSG), חלבונים משפחתיים DSG3 ו- DSG1, מה שמוביל לאובדן של הידבקות תאי קרטינוציטים. כדי ללמוד עוד על נוגדנים עצמיים פוטו-גנים פתוגניים, בודדנו נוגדנים 15 IgG ספציפיים ל- DSG3 מחולי 2 PV. שלושה נוגדנים שיבשו monolayers keratinocyte במבחנה, ו 2 היו פתוגניים במודל העברה פסיבית בעכברים הילודים. האפיטופים שהוכרו על ידי נוגדנים פתוגניים, ממופים לתת-דגימות XGUMX (EC3) של ה- DSG1 ו- EC1, אזורים המעורבים באינטראקציות של cis-adhesive. באמצעות assay סרולוגי ספציפי לאתר, מצאנו כי ממשק cis-adhesive על EC2 מוכר על ידי נוגדנים פתוגניים PVA1 הוא היעד העיקרי של נוגדנים עצמיים הנוכחי בסרום של חולים PV. הנוגדנים העצמיים מבודדים השתמשו בגנים שונים של אזורים כבדים ומשתנים, והם נשאו רמות גבוהות של מוטציות סומטיות באזורים נבחרים משלימים, בהתאם לבחירה האנטיגנית. למרבה הפלא, מחייב את DSG224 אבדה כאשר מוטציות סומטיות הוחזרו ברצף גרמלין. ממצאים אלה מזהים את ממשק ה- cis-adhesive של ה- DSG3 כאיזור החיסוני המכוון על ידי נוגדנים פתוגניים ב- PV ומצביעים על כך שהאוטורקטטיביות מסתמכת על מוטציות סומטיות הנוצרות בתגובה לאנטיגן שאינו קשור ל- DSG3.

פמפיגוס וולגאריס (Pemphigus vulgaris) הוא מחלה שלפוחית ​​אוטואימונית מסכנת חיים של עור וקרום רירי הנגרמים על ידי נוגדנים עצמיים המחוברים למולקולות הדבקה של תא תא של Cadherin, דגימוגלין 3 (DSG3) ו- DSG1, המרכיבים העיקריים של הדסמוזומים, וגורמים אובדן הידבקות תא קרטינוציטים. התפקיד הקריטי של נוגדנים עצמיים בפתוגנזה PV נתמך על ידי התצפיות כי פעילות המחלה עולה בקנה אחד עם tigers נוגדנים נגד DSG3, כי תינוקות של אמהות עם PV שלפוחיות התערוכה פעילה נגרמת על ידי העברת השליה של נוגדנים אימהיים, וכי פגיעות דמויי פמפיגוס הם המושרה עכברים בילודים על ידי העברה פסיבית של אנטי DSG3 IgG מחולים PV.

בעור, DSG3 מתבטאת בעיקר בשכבות הבסיסיות והעליונות, בעוד ש- DSG1 מתבטא בעיקר בשכבות האפידרמיס העליונות. לעומת זאת, ב epithelia מרובדת לא מזוהמת, כגון רירית הפה, DSG3 מתבטאת מאוד לאורך האפיתל, בעוד ש- DSG1 מתבטא ברמה הרבה יותר נמוכה. תבנית הביטוי הדיפרנציאלי של DSG1 ו- DSG3 אחראית על גרסאות קליניות של פמפיגוס: נוגדנים ל- DSG3 קיימים בצורת הרירית, בעוד שנוגדנים ל- DSG3 ו- DSG1 קשורים לזיהומים מוקוקוטניים.

DSG3 הוא glycoprotein בממברנה עם סידן עם תחום תאיים המורכב מתת-דומיינים של 5 (EC1-EC5), והוא מסונתז כמו proprotein, אשר מעובד במנגנון Golgi על ידי הסרת propeptide לפני ההעברה אל פני התא. המחשוף של propeptide מתרחשת במעלה הזרם של שאריות טריפטופן משומרות בתת-המערכת EC1, שאריות מסיר קריטי להיווצרות אינטראקציות הומופיליות עם DSG3 על תאים מנוגדים. מספר מחקרים הראו כי נוגדנים פוליקלונלים בסרום PV מגיבים בעיקר עם aminoterminus של DSG3 בתת-התחומים EC1 ו- EC2 (חומצות אמינו 1-161).

הבידוד של mBbs פתוגני הוא אינסטרומנטלי להתמודד עם שאלות לגבי מנגנון המניע את התגובה autoreactive ומניע היווצרות שלפוחית ​​בחולים PV. Amagai ו coworkers מבודד מתוך מודל העכבר פעיל של PV נוגדנים פתוגניים, AK23, אשר גורם לאובדן של הידבקות התא על ידי מחייב את תת הדגם EC1 של DSG3 כי הוא מעורב ביצירת ממשק טרנס דבק. מספר מבדיקים אנטי-דסגוניים פתוגניים ולא-פתוגניים מבודדים כמשברים חד-משתנים באזור יחיד (scFvs) מחולה פוטו-וולטאי. בדומה ל- AK23 mAb, הפעילות הפתוגנית של נוגדנים אנושיים אלו ממופה לאזור aminoterminal של EC1, אשר מוסווה על ידי propeptide. יחדיו, נתוני האדם והעכבר מצביעים על כך שנוגדנים פתוגניים קשורים בעיקר ל- EC1 ומשבשים את הידבקות הקרטינוציטים על ידי הפרעה לממשק הדבקה של DSG3.

במחקר זה, אנחנו מבודדים מ 2 PV חולים מספר נוגדנים עצמיים IgG כי לאגד DSG3. נוגדנים אלה נשאו רמות גבוהות של מוטציות סומטיות שנדרשו לחיבור ל- DSG3. האפיטופים שהוכרו על ידי נוגדנים פתוגניים של 3 ממופים לתת-הדומיינים EC1 ו- EC2 באזורים שצפויים להיות מעורבים באינטראקציות של cis-adhesive. אזור זה נמצא להיות היעד העיקרי של נוגדנים עצמיים בסרום אצל חולים PV. תוצאות אלה מזהות את ממשק ה- cis-adhesive כאזור immunodominant שממוקדים על ידי נוגדנים פתוגניים ב- PV, ומציעים שהאוטורקטטיביות מסתמכת על מוטציות סומטיות המופעלות על ידי אנטיגן לא קשור.

המאמר המלא זמין ב: http://www.jci.org/articles/view/64413